Kontraŭkanceraj drogoj Acalabrutinib: Traktado Por CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw produktas Cannabidiol (CBD) pulvoron kaj Kanaban Esencan Oleon amase!

Kontraŭkanceraj medikamentoj Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Recenzoj pri Acalabrutinib
  3. Akalabrutinib-Terapio (Uzata por)
  4. Acalabrutinib-Mekanismo De Ago
  5. Kiuj estas la eblaj kromefikoj de Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Esploro: Acalabrutinib Pri Traktado de Kronika Limfocita Leŭkemio (CLL)

 

Acalabrutinib Backgroud

Ĝis nun acalabrutinib estis uzata en provoj studantaj la traktadon de B-All, Mielofibrozo, Ovaria Kancero, Multnombra Mielomo kaj Hodgkin-Limfomo, inter aliaj.

La 31-an de oktobro 2017 la FDA aprobis buŝe administritan Kalkencon de Astra Zeneca (acalabrutinib). Ĉi tiu inhibilo de Bruton-Tirozina Kinazo (BTK) indikita por la kuracado de kronika limfocita leŭkemio, malgranda limfocita limfomo kaj ĉe plenkreskaj pacientoj kun Mantle Cell Lymphoma (MCL), kiuj jam ricevis almenaŭ unu antaŭan terapion.

Ankaŭ konata kiel ACP-196, acalabrutinib ankaŭ estas konsiderata kiel dua generacia BTK-inhibilo, ĉar ĝi estis racie desegnita por esti pli potenca kaj selektema ol ibrutinib, teorie atendita montri malpli da malutiloj pro minimumigitaj spektantoj sur celoj krom BTK.

Tamen, acalabrutinib estis aprobita laŭ la akcelita aprobpado de la FDA, kiu baziĝas sur totala responda indico kaj faciligas pli fruan aprobon de medikamentoj, kiuj traktas seriozajn kondiĉojn aŭ / kaj kiuj plenigas nesolvitan medicinan bezonon bazitan sur anstataŭa finpunkto. Daŭra aprobo por la nuntempe akceptita indiko de acalabrutinib eble poste dependas de daŭranta konfirmo kaj priskribo de klinika avantaĝo en konfimaj provoj.

Krome, la FDA donis al ĉi tiu medikamento nomojn pri Prioritata Revizio kaj Terapia Trarompo. Ĝi ankaŭ ricevis nomon de Orfaj Medikamentoj, kiu provizas instigojn por helpi kaj instigi al la disvolviĝo de drogoj por maloftaj malsanoj. En ĉi tiu tempo, pli ol 35 klinikaj provoj tra 40 landoj kun pli ol 2500 pacientoj estas survoje aŭ finiĝis pri plua esplorado pri pli bona kompreno kaj vastigado de la terapiaj uzoj de acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib Recenzoj

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), kiu estas surmerkatigita sub la fabrikmarko de Calquence® en Usono kaj Kanado, estas duageneracia malgranda molekula inhibilo de la tirozinkinazo (BTK) de Bruton. Post parola administrado, acalabrutinib ligas kaj neinversige malhelpas la agadon de BTK, kiu malebligas ambaŭ B-ĉelajn aktivigon kaj B-ĉel-mediaciitan signaladon. Ĉi tiu ago kaŭzas inhibicion de la kresko de malignaj B-ĉeloj, kiuj troesprimas BTK. BTK necesas por B-ĉela signalado, ludas ŝlosilan rolon en B-ĉela maturiĝo, kaj estas troesprimita en kelkaj B-ĉelaj malignecoj, inkluzive CLL / SLL. La esprimo de BTK en tumoraj ĉeloj estas asociita kun pliigita proliferado kaj postvivado. Kiel duageneracia BTK-inhibilo, acalabrutinib estis dizajnita por maksimumigi la efikon al BTK kaj minimumigi ekster-celan agadon sur TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (epiderma kreskfaktoro-receptoro), kaj ITK (interleukin-2-induktebla T- ĉela kinazo). Al la unua generacia BTK-inhibilo, ibrutinib (Imbruvica), mankas ĉi tiu specifeco, kio rezultigas pli altan efikon de malutiloj. Aldone al CLL / SLL, acalabrutinib estas aprobita por Mantle Cell Lymphoma (MCL). La Gvidlinioj de la Nacia Kancera Centro-Reto (NCCN) listigas acalabrutinib kun aŭ sen obinituzumab kiel unua-linia terapio por CLL / SLL kaj taŭga por uzo en CLL recidivaj aŭ refraktoriaj.

 

Acalabrutinib Traktado (Uzata por)

Acalabrutinib estas uzata por trakti homojn kun mantela ĉela limfomo (MCL; rapide kreskanta kancero, kiu komenciĝas en la ĉeloj de la imunsistemo), kiuj jam estis kuracitaj per almenaŭ unu alia kemioterapia medikamento.

Acalabrutinib estas uzata sola aŭ kun obinutuzumab (Gazyva) por trakti kronika limfocita leŭkemio (CLL; speco de kancero, kiu komenciĝas en la blankaj globuloj) kaj malgranda limfocita limfomo (SLL: speco de kancero tio komenciĝas en la blankaj sangoĉeloj).

Acalabrutinib estas en klaso de medikamentoj nomataj kinazaj inhibiloj. Ĝi funkcias blokante la agon de la eksternorma proteino, kiu signalas kancerajn ĉelojn multobligi. Ĉi tio helpas ĉesigi la disvastiĝon de kanceraj ĉeloj.

 

Acalabrutinib mekanismo Of Aordono

Mantle Cell Lymphoma (MCL) estas rara tamen agresema speco de B-ĉela ne-Hodgkin-limfomo (NHL) kun malbona prognozo. Poste, recidivo oftas ĉe pacientoj kun MCL kaj finfine reprezentas malsanan progresadon.

Limfomo okazas kiam imunsistemaj limfocitoj kreskas kaj multobliĝas neregeble. Tiaj kanceraj limfocitoj povas vojaĝi al multaj korpopartoj, inkluzive de limfganglioj, lieno, osta medolo, sango kaj aliaj organoj, kie ili povas multobliĝi kaj formi mason (j) nomatan tumoron. Unu el la ĉefaj specoj de limfocitoj, kiuj povas disvolviĝi al kanceraj limfomoj, estas la propraj B-limfocitoj (B-ĉeloj) de la korpo.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) estas signala molekulo de la B-ĉelaj antigenaj receptoroj kaj citokinaj receptoraj vojoj. Tia BTK-signalado kaŭzas la aktivigon de vojoj necesaj por B-ĉela proliferado, kontrabandado, kemiotaksio kaj aliĝo.

Acalabrutinib estas malgranda molekula inhibilo de BTK. Ambaŭ acalabrutinib kaj ĝia aktiva metabolito, ACP-5862, agas por formi kovalentan ligon kun cisteina restaĵo (Cys481) en la BTK-aktiva ejo, kaŭzante inhibicion de BTK-enzima agado. Rezulte, acalabrutinib malhelpas BTK-mediaciitan aktivigon de laŭflue. signalante proteinojn CD86 kaj CD69, kiu finfine malhelpas malignajn B-ĉelajn proliferadon kaj postvivadon.

Dum ibrutinib estas tipe agnoskita kiel la unuaklasa BTK-inhibilo, acalabrutinib estas konsiderata dua generacia BTK-inhibilo ĉefe ĉar ĝi montras pli altan selektivecon kaj inhibicion de la laŭcela agado de BTK havante multe pli grandan IC50 aŭ alie preskaŭ neniun inhibicion sur la kinazaj agadoj de ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC kaj YES1.

Efektive, acalabrutinib estis racie desegnita por esti pli potenca kaj selektema ol ibrutinib, dum la tuta tempo montris malpli da malutiloj - teorie - pro la drogo minimumigita de celaj efikoj.

 

Kiuj estas la eblaj kromefikoj de Acalabrutinib?

Acalabrutinib povas kaŭzi gravajn kromefikojn, inkluzive:

Gravaj infektoj povas okazi dum kuracado kun Acalabrutinib kaj povas kaŭzi morton. Via kuracisto povas preskribi iujn medikamentojn, se vi havas pli grandan riskon infektiĝi. Diru al via kuracisto tuj se vi havas signojn aŭ simptomojn de infekto, inkluzive febron, frostotremojn aŭ gripajn simptomojn.

Sangaj problemoj (hemoragio) povas okazi dum kuracado kun Acalabrutinib kaj povas esti gravaj kaj povas kaŭzi morton. Via risko de sangado povas pliiĝi se vi ankaŭ prenas pli maldikan sangan medikamenton. Diru al via kuracisto se vi havas signojn aŭ simptomojn de sangado, inkluzive sangon en viaj taburetoj aŭ nigraj taburetoj (aspektas kiel gudro), rozkolora aŭ bruna urino, neatendita sangado aŭ sangado severa aŭ vi ne povas regi, vomi sangon aŭ vomi tion aspektas kiel kafaj grundoj, tusas sangon aŭ sangokoagulaĵojn, kapturnon, malforton, konfuzon, ŝanĝojn en via parolo, kapdoloro longdaŭra, aŭ kontuzadon aŭ ruĝajn aŭ purpurajn haŭtajn markojn

Malkresko de sangoĉeloj. Malkreska sango-nombroj (blankaj globuloj, trombocitoj kaj ruĝaj globuloj) oftas kun Acalabrutinib, sed ankaŭ povas esti severaj. Via kuracisto devas fari sangokontrolojn por kontroli regule vian sangokalkulon dum kuracado kun Acalabrutinib.

Duaj primaraj kanceroj. Novaj kanceroj okazis ĉe homoj dum kuracado kun Acalabrutinib, inkluzive kancerajn haŭtojn aŭ aliajn organojn. Via kuracisto kontrolos vin pri haŭtaj kanceroj dum kuracado kun Acalabrutinib. Uzu sunan protekton kiam vi estas ekstere en la sunlumo.

Koraj ritmaj problemoj (atria fibrilado kaj atria flirtado) okazis ĉe homoj traktataj per Acalabrutinib. Diru al via kuracisto se vi havas iujn el la jenaj signoj aŭ simptomoj: rapida aŭ neregula korbato, kapturno, sento de sveno, brusta malkomforto aŭ spirmanko.

La plej oftaj kromefikoj de Acalabrutinib inkluzivas kapdoloron, diareon, muskolan kaj artikan doloron, supran spirovojan infekton kaj kontuzadon.

Ĉi tiuj ne estas ĉiuj eblaj kromefikoj de Acalabrutinib. Voku vian kuraciston por kuracista konsilo pri kromefikoj. Vi povas raporti kromefikojn al FDA ĉe 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK ludas ŝlosilan rolon en la signalvojo de B-ĉela receptoro; acalabrutinib ligas neinversigeble al BTK kaj malhelpas ĝian agadon. La drogo estis desegnita kiel eble pli selektema BTK-inhibilo, en provo mildigi iujn el la kuracaj limigaj toksecoj ofte vidataj kun ibrutinib. Laŭ D-ro Brown, "Acalabrutinib estas la elektita BTK-inhibilo por homoj kun komorbidecoj, precipe koraj problemoj."

La efikecaj datumoj aspektas similaj inter acalabrutinib kaj ibrutinib, kvankam sekvado estas pli longa kun ibrutinib, daŭrigis doktoro Brown. Sekve, la kerna diferenco inter la drogoj kuŝas en iliaj kromefikaj profiloj. Ibrutinib tendencas esti pli nebone tolerita en pli maljunaj pacientoj kaj estas rilata al altaj tarifoj de atria fibrilado kaj hipertensio. "Acalabrutinib estas multe pli bone tolerata [ol ibrutinib], do mi uzas ĝin preferate, precipe ĉe miaj pli maljunaj pacientoj," ŝi diris.

La aprobo de la drogo en CLL, donita en novembro 2019, baziĝis sur sekurecaj kaj efikecaj datumoj de provizoraj analizoj de la provo ELEVATE-TN de pacientoj kun antaŭe netraktita CLL kaj la provo ASCEND de pacientoj kun CLA recidivita aŭ refrakta. En ambaŭ provoj, acalabrutinib montris superan senprogresan supervivon kompare kun norma terapio, kaj favora tolerebla profilo. En la provo ELEVATE-TN, specife, acalabrutinib kune kun obinutuzumab kaj kiel monoterapio reduktis la riskon de malsano-progreso aŭ morto je 90% kaj 80%, respektive.

"Toleremo restas problemo en la nuna kuracado de CLL, kiu eble postulos daŭrantan terapion dum multaj jaroj," diris Jeff Sharman, MD, Direktoro de Esplorado ĉe Willamette Valley kancero Institute, Medicina Direktoro pri Hematologia Esplorado por Usona Onkologia Reto, kaj ĉefa aŭtoro de la provo ELEVATE-TN, en gazetara komuniko. "En la provoj ELEVATE-TN kaj ASCEND komparante [acalabrutinib] kun kutime uzataj kuracaj reĝimoj, [acalabrutinib] montris klinike signifan plibonigon en senprogresa postvivado en pacientoj tra multaj agordoj, konservante sian favoran tolereblecon kaj sekurecan profilon."

 

Esploro: Acalabrutinib Pri Traktado Kronika limfokita leŭkemio (KLL)  

(1) Kronika limfokita leŭkemio (KLL)

Kronika limfokita leŭkemio (CLL), la plej ofta plenkreska leŭkemio, estas klona neoplasmo kunmetita de monomorfaj malgrandaj maturaj B-ĉeloj, kiuj kunekspresas CD5 kaj CD23. La pejzaĝo de traktado de CLL draste ŝanĝiĝis en la lastaj jaroj. Medikamentoj celantaj proteinojn en la vojo de la ricevilo de antigena b-ĉelo (BCR), kiel ibrutinib, pruvis plibonigon en senprogresa kaj ĝenerala postvivado, inkluzive en pacientoj kun alta risko. Kvankam ĉi tiuj medikamentoj revoluciis la terapian paradigmon en pacientoj kun CLL, traktado-ekspozicio kaj intenseco kun ibrutinib povas esti limigitaj pro la kromefika profilo kaj traktado-rilataj toksecoj. Acalabrutinib, dua generacio kaj pli selektema inhibitoro de tirosina kinazo (BTK) de Bruton, estis disvolvita por maksimumigi efikecon minimumigante ibrutinib-asociitajn adversajn eventojn hipotezitajn esti malĉefaj al la ekster-celaj efikoj de ibrutinib. Ĉi tiu revizio resumos la disvolviĝon, antaŭklinikan taksadon kaj ŝlosilajn klinikajn provojn, kiuj pruvis la efikecon kaj toksecan profilon de acalabrutinib en CLL.

 

(2) Antaŭklinikaj Studoj pri Acalabrutinib en CLL

Pluraj antaŭklinikaj studoj pruvis la efikecon de acalabrutinib pri BTK-inhibicio. Kiam testita sur homa tuta sango, acalabrutinib havis ekipotentan BTK-inhibicion kompare al ibrutinib. Ibrutinib kaŭzis pliigitan apoptozon de CLL-ĉeloj kompare al acalabrutinib, kio povus esti klarigita per la ekstercelaj efikoj de ibrutinib. Acalabrutinib malpli influis sanajn T-ĉelojn probable pro sia selektemo kompare kun ibrutinib.

La kontraŭtumoraj efikoj de acalabrutinib estis taksitaj en du muraj CLL-modeloj: TCL1-adopta transiga modelo kaj ksenograftita homa CLL-modelo. Acalabrutinib pruvis malhelpi BCR-signaladon kaj kuracado kun acalabrutinib estis asociita kun signifa pliiĝo de postvivado kompare kun netraktitaj musoj (mediano 81 tagoj kontraŭ 59 tagoj, p = 0.02). Acalabrutinib ankaŭ kaŭzis signifan redukton en multiĝantaj ĉeloj kaj totalan tumorŝarĝon en la lieno.

La interago de Acalabrutinib kun kontraŭ-CD20-unuklonaj antikorpoj ankaŭ estis taksita. Ibrutinib povas influi plurajn el la mekanismoj de ago de la kontraŭ-CD20-antikorpoj specife inhibiciante ĉelan citotoksecon kaj fagocitozon dependantajn de antikorpoj, kiuj povas malpliigi sian kontraŭtumoran efikon. kaj trovis, ke ĝi ne malhelpis ĉi tiujn procezojn, probable pro la minimumaj ekstercelaj efikoj de acalabrutinib. Kvankam la kombinaĵo de acalabrutinib kun kontraŭ-CD20-unuklona antikorpo ne estis studita en in vivo-modelo, pluraj fazo 2 kaj fazo 3 studoj daŭras aŭ finiĝis, kiuj montras la efikecon de acalabrutinib en kombinaĵo kun kontraŭ-CD20-unuklona antikorpo.

Aliaj acalabrutinib-kombinaĵoj estis studitaj en kaj en vitraj kaj en vivaj modeloj. Acalabrutinib estis kombinita kun inhibitoro PI3Kdelta (ACP-319) en murina CLL-modelo kaj montris pli grandan redukton de tumora proliferado, NF-KB-signalado kaj esprimo de BCL-xL kaj MCL-1 kompare al monoterapio. Sangaj specimenoj akiritaj de CLL-pacientoj. ne enskribitaj en klinika provo estis traktitaj per acalabrutinib kaj venetoklax. Ĉi tiu kombinaĵo pruvis pliigi apoptozon kompare kun ambaŭ drogoj sole, sugestante sinergian rilaton similan al tiu vidita kun ibrutinib kaj venetoclax. Posta en vivo-eksperimento montris longdaŭran postvivadon en musoj traktataj per akalabrutinib kaj venetoklax kompare kun ambaŭ drogoj sole.

 

(3) konkludoj

Resume, la priskribitaj studoj montras, ke acalabrutinib havas signifan efikecon en kuracado de CLL, kaj naiva kuracado kaj refrakta refraktivo. Estas neklare, ĉu la efikeco estas ekvivalenta aŭ pli alta ol ibrutinib kaj studoj daŭras en provo plue kompari ĉi tiujn agentojn. Kvankam klasikaj BTK-asociitaj toksecoj kiel sangado aŭ atria fibrilado estas relative maloftaj eventoj, acalabrutinib havas unikan AE-profilon, precipe kapdoloron, kiuj postulas zorgeman kontroladon kaj kompetentecon pri administrado. Datumoj de daŭraj studoj taksantaj kombinaĵojn kun acalabrutinib helpos plue difini ĝian rolon en la administrado de CLL. Fine, kun FDA-aprobo, reala monda sperto kun acalabrutinib helpos plue difini la toksecan profilon.

 

referenco

[1] Usona Administrado pri Manĝaĵoj kaj Medikamentoj. Projekto Orbis: FDA aprobas acalabrutinib por CLL kaj SLL. Havebla ĉe https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Alirita la 29an de aprilo 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, kaj aliaj. ELEVATE-TN: Fazo 3-studo de acalabrutinib kombinita kun obinutuzumab aŭ sola kontraŭ obinutuzumab plus klorambucilo en pacientoj kun kuracista naiva kronika limfocita leŭkemio. Sango 2019; 134 (supl. 1): 31.

[3] Gazetara Komuniko de AstraZeneca. Calquence aprobita en Usono por plenkreskaj pacientoj kun kronika limfocita leŭkemio. Havebla ĉe https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Alirita la 29an de aprilo 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, kaj aliaj. Obinutuzumab plus klorambucilo en pacientoj kun LLC kaj kunekzistantaj kondiĉoj. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101-1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, kaj aliaj. Hazarda fazo 2-studo komparante acalabrutinib kun aŭ sen obinutuzumab en la kuracado de fruaj stadiaj pacientoj kun alta risko kun Kronika Limfocita Leŭkemio (CLL) aŭ Malgranda Limfocita Limfomo (SLL). Sango. 2019; 134 (Aldono_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, kaj aliaj. Farmakodinamika pritakso de acalabrutinib en recidivaj / refraktaj kaj kuracistoj-naivaj pacientoj kun Kronika Limfocita Leŭkemio (CLL) en la fazo 1/2 ACE-CL-001-Studo. Sango. 2017; 130 (Aldono1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, kaj aliaj. Ibrutinib kontraŭ ofatumumab en antaŭe traktita kronika limfoida leŭkemio. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, kaj aliaj. La funkcio de tirosina kinazo (BTK) de Bruton gravas al la disvolviĝo kaj ekspansio de kronika limfocita leŭkemio (CLL). Sango. 2014; 123 (8): 1207-1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Kronika limfocita leŭkemio. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804-815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, kaj aliaj. Daŭra efikeco kaj detala klinika sekvo de unua-linia ibrutinib-kuracado en pli maljunaj pacientoj kun kronika limfocita leŭkemio: plilongigita fazo 3 rezultoj de RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502-1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, kaj aliaj. La inhibitoro ACP-196 de Bruton Tyrosine Kinase (BTK) montras klinikan agadon en du musaj modeloj de kronika limfocita leŭkemio. Sango. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

1 similaĵoj
2034 Vidoj

Vi eble ankaŭ ŝatas

Rimarkoj estas fermita.